Il recettore alfa dell’acido retinoico (Rarα) è stato convalidato come bersaglio contraccettivo maschile mediante knockout genetici che determinano sterilità maschile. Gli effetti sulla spermatogenesi in assenza di RARα assomigliano alla perdita di segnalazione di RAR nella carenza di vitamina A e i topi sono altrimenti normali. Gli effetti sulla spermatogenesi negli animali trattati per via orale con il doppio antagonista RARα/RARγ BMS-189453 fenocopiano da vicino l’assenza della funzione di RARα. In particolare, la sterilità maschile risultante è reversibile. Abbiamo quindi voluto identificare inibitori selettivi di RARα per una potenziale contraccezione maschile non ormonale.

YCT-529 è stato studiato per l’inibizione selettiva di RARα, le caratteristiche fisico-chimiche, la biodisponibilità orale e le proprietà farmacocinetiche nei topi e nei primati non umani. È stato valutato in prove di accoppiamento nei topi per determinare il regime di dosaggio più efficace per indurre infertilità nei topi maschi e nei primati non umani maschi per ridurre i livelli di sperma.

La caratterizzazione di YCT-529 mostra proprietà biochimiche, fisico-chimiche e farmacocinetiche adatte alla sperimentazione in vivo. YCT-529 inibisce la fertilità dei topi maschi entro 4 settimane dalla somministrazione orale, in correlazione con un’alterazione della spermatogenesi che dimostra l’inibizione specifica della via RARα. Entro 6 settimane dalla cessazione della somministrazione, la fertilità dei topi si inverte. Inoltre, YCT-529 inibisce la produzione di sperma in un modello di primate non umano entro 2 settimane dalla somministrazione orale senza effetti collaterali negativi. Entro 10-15 settimane dall’interruzione del dosaggio, la conta spermatica dei primati non umani si inverte completamente.